综述慢性子宫内膜炎是如何导致不孕植入失败
细胞因子是炎症介质。感染引起异常的局部微环境由于旁分泌因子的分泌改变。此外，子宫内膜微血管内皮细胞通过调节白细胞的募集起着关键作用。特别是，以下信号通路与CE有关：
CE下调IL-11的表达。IL-11帮助滋养细胞侵袭，以及在蜕膜化中发挥关键作用，因为它促进孕酮诱导的人类子宫内膜间质细胞蜕膜化，并在子宫内膜血管化中促进血管生成和/或母体血管系统重塑。
CE下调CCL-4。CCL-4是一种趋化因子，可吸引自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞，其活性对着床至关重要，因为它们产生血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF），促进螺旋动脉重塑，支持滋养层的着床。CCL-4负责从血浆NK细胞中招募子宫NK细胞。
CE上调IGFBP-1，IGFBP-1可能是蜕膜化的调节因子，在胚胎和蜕膜之间复杂的相互作用中起着阻尼器的作用。
CE下调IGF-1，在子宫内膜周期的增殖期，IGF-1介导雌激素对子宫内膜增殖的影响。miR-27a-3p是IGF-1的负性调节剂，在CE中上调。miR-27a-3p与IGF-1呈显著的负相关关系。
CE上调BCL-2和BAX。BCL-2抑制CASP-8，后者在子宫内膜蜕膜化中起作用。BCL-2在CE患者中的过度表达使子宫内膜细胞对凋亡更具抵抗力。BAX部分对抗BCL-2，这可能与子宫内膜细胞增殖和承诺之间的不稳定平衡有关。
CE增强子宫内膜微血管内皮细胞选择素E的表达。选择素E在非病理性子宫内膜微血管中不常见。尤其是，选择素E的表达受到IL1b、TNF-α和脂多糖的刺激。然而，选择素E在蜕膜螺旋小动脉内滋养层细胞迁移中起着明确的作用。因此，我们可以推断选择素E和其他选择素（L或P）之间的平衡对于成功植入是必要的，选择素E的过度表达会导致不适当的滋养层侵袭。
CE增强了子宫内膜微血管内皮细胞中CXCL13的表达。CXCL13很可能在选择性地将循环中的原始B细胞招募到子宫内膜中发挥作用，并在维持炎症方面发挥关键作用。
CE可增强子宫内膜腺上皮中CXCL1的表达，它在将基质B细胞吸引到腺上皮中起关键作用[37]。
CE子宫内膜中IL-17表达增加，IL-10和TGF-β1表达减少。
2.基因改变
CE上调BCL-2和BAX基因。由于细胞凋亡是维持月经周期和妊娠早期内环境稳定的重要生理机制，CE妇女抗凋亡因子与促凋亡因子比值的改变可能影响妊娠介导的胚泡着床和子宫胎盘发育过程中的组织重塑。此外，抗凋亡作用的普遍存在可能解释了CE妇女子宫内膜增生异常的原因，即子宫内膜微孔形成。3.免疫细胞变化细胞因子高表达后，子宫内膜不再迎合植入，而是对外源性因子进行免疫防御。CE具有特定Ig类表达的特征。CE子宫内膜含Ig的子宫内膜间质细胞密度高于生理子宫内膜。IgM+、IgA1+、IgA2+、IgG1+和IgG2+的密度较高，但IgG2+是CE中最主要和最独特的Ig类，IgG2是对抗细菌荚膜多糖抗原的主要效应物。在CE中，在子宫内膜分泌期，子宫内膜显示出较低的子宫NK细胞百分比（CD56+CD16-和CD56brightCD16-）。这一发现可能表明，不同的白细胞模式可能会影响CE的子宫内膜蜕膜化以及随后的胚胎着床。此外，uNK细胞，而不是外周血NK细胞，可以选择性地表达免疫调节蛋白的基因。特别是，它们表达免疫抑制性糖蛋白和半乳糖结合蛋白-1、四肽、整合素、凝集素样受体和早孕抑制性受体（KIRs），在母胎界面提供局部免疫抑制环境。因此，uNK可能参与子宫内膜血管化和免疫调节。在CE子宫内膜中，观察到这些细胞的减少，这可能损害着床。CE子宫内膜中CD3+T细胞的百分比较高，CD4细胞的百分比显著升高。在CD4+T细胞中，约10%至30%表达Treg转录因子FOXP3。uNK和Tregs之间的复杂相互作用以及适当的血管化和蜕膜化正在研究中。T细胞的不稳定平衡会影响子宫内膜对胚胎的接受。
三、子宫蠕动波改变
正常情况下，月经周期各阶段子宫内膜呈现不同的蠕动模式。子宫内膜波（EW）在早期卵泡期，顺行EWs占优势。在排卵期期间，EWs大部分是逆行的。从生理学和临床的角度，人们推测顺行EW的目的是在月经期和增殖早期清空宫腔。排卵期的逆行EW与精子从阴道到输卵管的主动运输有关，而黄体期的静止状态可能促进胚胎着床过程。
受CE影响的妇女，排卵期子宫逆行收缩的发生率是非CE子宫的3.3倍。黄体中期，20%的病例为顺行或逆行的扩张性收缩活动。EWs起源于连接区（JZ），它是子宫内膜和外肌层之间的过渡界面。不同的子宫内膜和子宫肌层病变可能导致JZ厚度和活性的改变，如子宫腺肌病和肌瘤。因此CE的慢性炎症过程，也可能影响JZ的功能。事实上，白细胞群的改变和旁分泌因子的改变会影响JZ附近的子宫内膜，引起收缩力的改变，从而导致不孕。四、血管化改变CE的子宫内膜血管的变化包括：高血管密度伴内皮增生和肿胀伴透明血管壁增厚伴管腔闭塞
血管壁透明增厚伴管腔闭塞
血管密度高，内皮增生肿胀
高血管密度伴内皮增生和肿胀伴小血管血栓形成
透明血管壁增厚伴管腔闭塞和小血管血栓形成
血管密度高，内皮增生和肿胀，伴有透明血管壁增厚，管腔闭塞和小血管血栓形成
高血管密度伴内皮增生和肿胀伴透明血管壁增厚伴管腔闭塞伴管腔闭塞和节段性纤维蛋白样变性
小血管血栓形成。
根据研究，85.7%的病例中，血管改变与CE有关，而没有血管改变的CE仅占7.3%。特别值得注意的是，这些血管改变与息肉血管轴上的厚壁血管几乎相同。根据这些观察结果，可以推测息肉的血管轴可能代表与CE相关的血管病变的发展阶段。这些病理发现有可能以不同的方式阻碍子宫内膜的接受性，进而阻碍着床。首先，血管密度增加与复发性早孕丢失有关。其原因可能是由于活性氧的有害影响，导致植入早期环境氧合增加。相比之下，正常的胎盘发育发生在相对缺氧的环境中。其次，肿胀、内皮细胞增生、小血管血栓形成和管腔阻塞可损害血流储备。可以推测“子宫内膜血流储备”可能受到管腔损伤的影响，胎盘血液灌注可能会减少，导致胚胎植入失败。五、蜕膜化改变蜕膜允许胎儿和母亲与胎盘合作进行营养、气体和废物交换，还产生激素、生长因子和细胞因子，如催乳素（PRL）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）和白细胞介素-15。蜕膜也可能调节滋养细胞侵袭和母体免疫系统耐受。子宫内膜间质细胞（ESCs）参与了蜕膜化过程。在CE中，蜕膜化的标志物PRL和IGFBP-1均降低。PRL水平的表达降低与自发性早孕丢失有关。特别是，PRL在胚胎着床中的作用可能与IL-2和TNF-a有关。这些细胞因子可以招募免疫细胞，使胚胎干细胞对Fas介导的凋亡敏感，并促进与囊胚相互作用的分子的释放，从而实现成功的着床。IGFBP-1是一个更复杂的途径，在子宫内膜细胞分化中发挥作用。在CE子宫内膜中，雌激素受体ER和孕激素受体PR的表达上调。炎症导致受体上调，并对性激素产生抵抗，雌激素和孕激素在子宫内膜中的作用降低，给子宫内膜准备合适的植入区域带来了困难。六、自噬改变自噬是一种溶酶体介导的蛋白质降解机制，维持细胞内稳态。特别是，自噬对炎症反应的诱导和调节具有重要作用，调节Treg细胞，支持其谱系稳定性，并增加其预期寿命。考虑到CE与促炎性免疫反应增加相关的事实，已经证明在CE子宫内膜中，微管相关蛋白1A/1B轻链3（LC3-II蛋白）的水平显著高于对照组，而mTORC1的水平显著低于对照组。LC3增加表明自噬体形成和清除活跃。然而，LC3的增加可能对细胞有害并促进细胞死亡，这可能损害子宫内膜细胞并导致植入改变。推测LC3和mTOR失衡，自噬增强导致环境的改变，对胚胎植入的接受性降低。mTOR在调节细胞自噬中起着至关重要的作用。胎盘的mTOR作用与婴儿的出生体重正相关。特别是，mTOR是一种自噬负性调节剂，通过调节免疫蛋白酶体降解来调节炎症反应。此外，mTOR在植入后阶段具有关键作用，其降低可导致胎儿-胎盘生长减少。锅锅线粒体IVF感谢您的认可！未来会更努力