自身免疫和生殖之自身免疫性卵巢功能不全

越来越多的卵巢自身免疫性疾病成为卵巢功能不全的病因，之前称为卵巢早衰或过早绝经。由于缺乏疾病特异性和敏感性的标志物，阻碍了自身免疫介导的卵巢功能不全的诊断。抗卵巢抗体包括一组针对异质性抗原的抗体，其中包括针对透明带、卵泡内膜、颗粒细胞、卵泡质和热休克蛋白90-β的分子靶标。最典型的卵巢抗体与多腺体自身免疫综合征相关。

当两个或更多内分泌腺体功能障碍与循环中针对这些腺体的器官特异性抗体发生关联时，它被称之为多腺体自身免疫综合征（PAS）。根据发病年龄、内分泌缺陷表现的特征和遗传模式，将PAS分成两个主要亚型，I型和II型。

多腺体自身免疫综合征的特点

原则上内分泌组成是肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能亢进或减退、胰岛素依赖性糖尿病和过早性腺衰退。与多腺体自身免疫相关的潜在基本异常是抑制性T细胞功能缺陷，I型PAS是由21号染色体上自身免疫调控基因突变导致的。越来越多的证据表明，6号染色体上的HLA等位基因B8和DR3的异常表达，在II型PAS的发病机制中发挥重要作用。由于HLA-DR抗原在抗原递呈和T细胞与B细胞活化过程中发挥关键作用，因此认为HLA等位基因DR3和DR4通过自身反应性T细胞决定特定组织的靶向性，由此，失去免疫耐受而导致器官特异性自身免疫的发生。

免疫活化通过多种机制导致组织损伤和功能障碍。补体的固定和活化、补体活化伴随免疫复合物形成，或者通过促进自然杀伤细胞结合，这些可导致组织损伤。多腺体自身免疫综合征包括一系列自身免疫性内分泌失调，分为罕见的幼稚型（PASI）和相对常见的成熟型伴有（PASⅡ）或不伴有肾上腺衰竭（PASⅢ）。

1.多腺体自体免疫综合征I型

满足以下3种条件中的任何两条诊断为这个类型的综合征：甲状旁腺功能减退、肾上腺皮质功能不全或慢性皮肤黏膜念珠菌病。超过70%的患者同时患有甲状腺旁腺功能减退和慢性皮肤黏膜念珠菌病，也不存在其他形式的多腺体免疫。这种疾病在儿童期首次发病，持续直至进展到15岁。念珠菌病、甲状腺旁腺功能减退发病或者两者同时发病的平均年龄是5岁，通常在肾上腺皮质功能不全之前发病，肾上腺皮质功能不全一般发生在13岁。大约一半的人发生原发性性腺衰竭。

导致I型PAS的突变基因映射到21号染色体上的自身免疫调节基因。此基因突变导致中央型免疫耐受抽缺失，在胸腺早期分化过程中，对自身抗原有潜在反应性的发育中T细胞将会被淘汰。I型PAS是常染色体隐性遗传。女性与男性的发病频率基本相同。

循环器官特异性抗体常见于I型PAS患者。Addison病患者有针对肾上腺皮质的循环特异性自身抗体。类固醇细胞抗体与其他类固醇组织交叉反应如胎盘合体滋养细胞、睾丸间质细胞和卵巢卵泡内膜-颗粒细胞层。

早期诊断和治疗甲状旁腺功能减退和肾上腺功能不全患者的预后较好。对发展变化的Addison病患者经常时行临床和实验室的检测是重要的，能够在急性肾上腺危象发生前明确诊断和开始替代治疗。应该至少每年进行1次常规生化筛查，如果临床表象或症状表明肾上腺皮质功能不全发展，应增加检查频率。早期症状包括自述无力、易疲劳，伴有或不伴有盐的需求，在儿童表现为线性生长速率下降。在过去，常规利用生化指标和ACTH刺激试验来监测肾上腺状态。与ACTH试验相比，最近已证实肾上腺抗体试验有类似的阳性预测值和更高的阴性预测值，因此在临床上肾上腺抗体试验是一个更有效的工具。

2.多腺体自身免疫综合征II型

也称为施密特综合征，定义为原发性肾上腺皮质功能不全伴有自身免疫性甲状腺疾病或胰岛素依赖型糖尿病。与I型PAS患者相比，II型PAS患者的发病年龄稍大，20~60岁迅速达到发病高峰期，大部分在30~40岁发病。患者往往有家族聚集性，因此考虑完全综合征患者中是否有受影响的亲戚是重要的，这些患者自己有一个或多个基本疾病成分但肾上腺功能正常。不到一半的病例，初次表现为肾上腺功能不全，随后伴有疾病的其他表现，可以持续至20年以后。大约30%的患者，艾迪生病可能继发于其他内分泌失调。大约10%的II型PAS患者发生原发性性腺功能减退，可作为此疾病唯一的肾上腺皮质表现。

II型PAS的遗传模式很复杂。自身免疫疾病的易感性可能与特异的HLA单倍型相关的常染色体显性遗传的方式遗传下去。在单卵孪生双胞胎中少于%的一致性，表明环境因素或许参与了疾病的发病机制，导致失去自身免疫耐受性、发病等位基因HLAB8和HLADR3同时出现的频率高于普通人群中预测的频率（连锁不平衡）。等位基因DR3与自身免疫性内分泌疾病是最常见的关联。因此，认为II型PAS是一个常染色体显性遗传和不完全外显的多基因疾病。

3.卵巢功能不全的免疫病因

卵巢早衰定义为青春期和40岁之间的持续性闭经，且与高促性腺激素状态相关。临床表现与雌激素减少有关，包括继发性闭经、血管舒缩不稳定、心理症状、阴道和尿道萎缩、骨质疏松和不孕症。对有规律月经周期和FSH升高的女性并伴有初发性卵巢衰竭进行亚分类，然而其他过渡期卵巢衰竭患者可表现为月经稀发和FSH升高。最终这种卵巢功能不全的异质性主要通过两种主要机制发展，即卵泡功能失调和卵泡衰竭。AMH和窦卵泡计数是用于评估FSH升高的年轻女性滤泡池枯竭更准确的方法。

大量证据表明，卵巢功能不全来源于针对卵泡中甾类生成细胞的自身免疫过程。卵巢组织病理研究表明，伴有卵巢早衰的类固醇细胞抗体阳性患者表现为淋巴细胞性卵巢炎。CD4＋和CD8＋T淋巴细胞和浆细胞占浸润细胞的大部分。这使人想起其他破坏性的自身免疫性内分泌疾病如艾迪生病。微粒体酶是催化类固醇激素合成的关键步骤，是通过免疫荧光技术检测到的靶向组织抗原。这些酶包括细胞色素P-羟化酶，它是一种肾上腺特异性抗原，还包括细胞色素P羟化酶和细胞色素P侧链裂解酶，它们存在于肾上腺皮质、性腺和胎盘组织中。类固醇细胞抗体可作为艾迪生病的卵巢早衰妇女很少有的卵巢抗体。

卵巢早衰病因的研究很少会为那些被此疾病困扰的患者提供答案。患者的病史会揭示那些经过化疗和（或）盆腔放疗的病例，而染色体核型会揭示特纳综合征和卵巢衰竭的交错成因。其他类似的病例应该了解其家族史及其他自身免疫性疾病的病史。最初关于FSH、LH，雌二醇和TSH的评估应该包括AMH。大多数临床医师开始时会检测血清中钙、磷及全血血细胞计数。超声评估卵巢窦卵泡数目也是一个有效的预测指标。肾上腺抗体、细胞色素P微粒体抗体和甲状腺抗体的自身免疫检测越来越常见。定期筛查的价值尚不明确；但是对于早期卵功能不全患者中相关内分泌疾病的怀疑，应引起医生的高度重视。已经报道约有25%患卵巢早衰并经卵泡超声检查证实的年轻妇女，她们的卵巢功能可自发性恢复，随后一些病例产下了活产婴儿。由于间歇性的卵巢活性在卵巢早衰患者中常见，因此应避免应有糖皮质激素来进行免疫抑制治疗。定期监测卵巢储备功能可能对帮助那些最终决定通过卵子捐赠得到的孩子的患者是有利的。

引自《生殖内分泌学》

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