不孕不育将成为人类历史同济高绍荣课题组
近日，我校高绍荣教授课题组在著名学术期刊《自然》（nature）发表论文，论文在国际上首次从全基因组水平揭示了哺乳动物植入前胚胎发育过程中的组蛋白H3K4me3和HK27me3修饰建立过程。“这一突破性研究成果为优化植入前胚胎的质量提供了可能，将可能有助于提高辅助生殖技术的成功率，造福更多反复流产、胚胎停育、不孕不育患者；并通过优化胚胎发育环境有效提高新生婴儿的健康水平。”业内专家评价说。
研究证明，生命的遗传物质DNA不是以裸露的形式存在，而是缠绕在由组蛋白H2A,H2B,H3和H4组成的八聚体上，构成核小体，然后核小体进一步包装形成致密的高级结构；组蛋白上特定氨基酸的修饰对基因的表达与沉默起关键作用。通常一个基因启动子（Promoters，简称P，是基因的一个组成部分，控制基因表达的起始时间和表达的程度，就像基因活动的“开关”）区域如果H3第4位赖氨酸存在三甲基化修饰（H3K4me3）则预示该基因处于活跃表达状态；而如果H3第27位的赖氨酸被三甲基化修饰（H3K27me3）则预示该基因表达被抑制；而如果两种三甲基化修饰同时存在一个基因的启动子区，这个基因被称为二价基因，其基因表达处于激发状态，易于被激活。
众所周知，哺乳动物的发育起始于精子和卵母细胞结合后的受精卵。早期胚胎在植入前发育过程中则经历了剧烈的表观遗传修饰变化，并第一次出现细胞分化，研究发现如果在这一过程中组蛋白修饰出现异常就会导致胚胎发育异常，甚至胚胎在植入前就已死亡；而表观遗传修饰正常与否与细胞中的相关组蛋白修饰酶关系密切。
“组蛋白转录后的修饰对基因表达的调控异常重要，所以只有弄清组蛋白修饰在早期胚胎全基因组上的变化规律，才有可能正确调控植入母体前的胚胎基因的表达，使其发育正常。”高绍荣介绍，利用特定组蛋白修饰的抗体进行染色体免疫共沉淀并结合测序技术（ChIP-seq）就可以达到这个目的。但是由于植入前胚胎的细胞量很少，并且很难获得及培养，因此要得到传统的抗体测序技术所需要的百万级的细胞数量是不可能的。在本研究中，高绍荣教授课题组利用并改进了低起始量细胞抗体技术，研究利用极少量的细胞检测了小鼠植入前胚胎发育各个时期的组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰变化情况，这是国际上目前已知的第一次系统地对小鼠植入前胚胎组蛋白修饰进行全基因组水平上的检测。
高绍荣说，通过分析数据，我们发现组蛋白H3K4me3修饰的建立更迅速，倾向于建立在CpG（C、G为生命的四种碱基的两种，p为启动子）含量较高且DNA甲基化水平较低的启动子区域；而H3K27me3修饰的建立比较缓慢，且在CpG含量较低的启动子区域。
研究还发现，H3K4me3信号的宽度还在不断变化，并且在早期胚胎的基因组中存在大量宽的（5kb。kb，表示核酸长度的单位。碱基的长度为1kb）H3K4me3信号，而这种宽的H3K4me3信号在细胞系及普通体细胞中含量都很低。
（高绍荣实验室在樱花大道合影）
“有了快速的高表达，有了足够的宽度，生命胚胎的发育也就有了活跃度和‘宽度’”，高绍荣说，课题组的研究表明，宽的H3K4me3修饰的存在使外界环境干扰明显情况下，胚胎中的关键调节因子仍维持基因表达水平的稳定。他说，课题组最近的研究也证明，宽的H3K4me3修饰在早期胚胎发育过程中作为一种可调节的表观遗传修饰精确调控了各个时期基因的表达，并且可能在更多的生理过程中发挥重要作用。
据悉，该项研究成果在世界上第一次建立起了小鼠植入前胚胎发育过程中的组蛋白H3K4me3和H3K27me3修饰图谱，并发现了植入前胚胎发育特殊的表观遗传调控机制，该研究为进一步研究植入前胚胎发育以及早期细胞分化的表观遗传调控机制打开了一扇大门。
高绍荣告诉记者，随着环境等的变化，试管婴儿的需求与数量越来越多，但成功率的低下及可能成长过程中疾病的过早出现都将成为人类面临的窘境。他介绍，这项研究将可能促进优化胚胎培养环境，有望较大幅度提高试管婴儿的成功率，并且避免甚至消除新生儿成人后高频发生的糖尿病、高血压、心脑血管等疾病。据悉，目前高绍荣课题组正在加紧深入研究中。
（同济大学张勇教授实验室合影）
同济大学高绍荣教授实验室的刘晓雨博士、张勇教授实验室的博士生王晨飞以及高绍荣教授实验室的刘文强博士、博士生李静一为本文的共同第一作者。本文的其他作者还包括高绍荣教授实验室的李翀博士、技术员寇晓晨和赵艳红、陈嘉瑜博士、高海波博士以及王红老师。高绍荣教授、高亚威副教授和张勇教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、上海市科委以及张江国家自主创新示范区专项发展资金的资助，在同济大学完成。
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