无嗜睡症状OSAS是否需CPAP治疗上

本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第3期

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructivesleepapneaSyndrome,OSAS)是一种常见病，最新调查结果显示成人中6%～13%的男性和2%～6%的女性患有中、重度OSAS[1]，在学龄期儿童中此比例为2%～4%[2]。临床以睡眠中反复上气道塌陷导致频繁呼吸暂停、微觉醒为特点，患者睡眠片段化可导致日间嗜睡，降低生活质量，增加交通事故及工伤发生率。持续正压通气呼吸机(continuepositiveairwaypressure,CPAP)是目前公认的治疗OSAS的有效手段，可改善患者嗜睡症状，减少心血管疾病并发症。

众所周知OSAS可激活全身炎症反应、氧化应激，导致高凝状态、血管内皮损伤、代谢异常和交感神经兴奋等，进而引起心脑血管疾病。对于在心脑血管疾病方面存在典型临床表现的OSAS患者，CPAP治疗可降低血压、肺动脉压、交感神经紧张性，改善心功能，减少心律失常及卒中发生率。Marin等[3]发现未治疗的重度OSAS患者心血管事件发生率高于接受CPAP治疗者、未治疗的轻中度OSAS患者及健康人群。但目前大量研究均存在局限性，研究对象在性别、年龄、血压及OSAS严重程度等方面常存在差异，采用的研究方法也不尽相同，现行对OSAS患者CPAP治疗的指南均基于存在嗜睡症状的OSAS患者制定，尚不能确定其结果适用于无嗜睡症状的OSAS患者。有学者认为对无嗜睡症状的OSAS患者进行CPAP治疗不能降低其血压，此类患者是否需要积极进行CPAP治疗，目前仍存在争议。

常用的嗜睡评估方法包括主观的Epworth嗜睡评分量表(Epworthsleepscore,ESS)，客观的多次小睡潜伏试验(multiplesleeplatencytest,MSLT)和觉醒维持试验。由于ESS量表简单方便，已在临床上普遍使用。通常将ESS≤10分、嗜睡症状不影响其社会生活和工作的OSAS定义为无嗜睡症状的OSAS，此部分患者在中年男性OSAS中比例高达30%～68%[4,5,6]。Oksenberg等[6]的纳入例重度OSAS患者，42.5%ESS10分，无嗜睡症状的OSAS患者较嗜睡患者年长，体重指数低，睡眠潜伏期长，觉醒时间短，觉醒指数低。但是由于这些嗜睡评估方法本身存在不足，且彼此相关性弱，日间嗜睡是一种非特异症状，抑郁症及甲状腺功能减退等也可出现嗜睡表现，使得此类患者的诊治存在困难。

Barbe等对55例无嗜睡重度OSAS患者给予CPAP治疗6周，结果显示与对照组相比，CPAP治疗组生活质量、MSLT、认知功能和24h动态血压均无显著改善[7]。随后在14家医院进行的有关CPAP治疗无症状性OSAS的大样本随机对照研究(randomizedcontrolledtrail,RCT)，纳入患者例，平均随访4年，发现CPAP治疗组高血压及心脑血管疾病发病率较对照组均无明显降低，但是CPAP依从性好(4h/晚)的患者，高血压及心脑血管发病率有所下降[8]。

牛津大学的研究结果显示，35例合并高血压的无嗜睡症状OSAS患者应用CPAP治疗1个月，与对照组相比，CPAP治疗组血压无明显下降[9]，其与加拿大合作的多中心RCTMOSAIC研究[10]，纳入例无嗜睡症状的OSAS患者CPAP治疗6个月，比较ESS及心血管事件评分变化，其中例完成试验，治疗组平均CPAP使用时间为2.65h，结果显示ESS与对照组相比较低(－2.0分，95%CI：－2.6～－1.4，P0.)，但血管事件发病风险未见明显差别，炎性指标IL-6、IL-10、C反应蛋白和肿瘤坏死因子等也未见明显变化[11]。随后对例患者进行了为期2年的随访，发现CPAP组心血管事件发生率减低[12]。文献报道来自2个研究中心的例无嗜睡症状OSAS患者经CPAP治疗6个月后动脉硬化、血压和心血管事件风险评分无改善，但血管内皮功能改善[13]。另外一项CPAP治疗6个月的研究对例患者进行心脏超声或核磁评估心脏结构改变，例行血BNP检查，发现心脏结构及功能均无改善，BNP亦无下降[14]。这些研究结果均显示无嗜睡症状OSAS患者CPAP治疗无明显降压作用。Bratton等[15]对4项RCT中例无嗜睡症状的OSAS患者原始数据进行荟萃分析，结果显示CPAP治疗组血压无下降，而在CPAP应用4h/晚的患者中，舒张压略减低[－1.4mmHg(1mmHg＝0.kPa),95%CI：－2.5～－0.4，P0.]；ESS减低(－1.1分，95%CI:－1.5～－0.8，P0.)。

无嗜睡症状性OSAS患者为何CPAP治疗无效？牛津大学睡眠医学团队认为这些患者大脑皮层对呼吸暂停反应不敏感，睡眠片段少，OSAS相关症状少。如果大脑皮层对觉醒反应存在差异，我们需猜测是否有遗传因素使其敏感性改变。因为导致肥胖、体脂重分布、颅面畸形、通气调控及睡眠-觉醒调控的基因可能使个体易感OSAS，而一些环境及行为因素如饮酒、服用安眠药等均可加重OSAS症状，尤其在有遗传易感性的个体中。高血压与多种因素有关，如体脂分布、年龄、性别、环境、胰岛素抵抗及交感神经紧张性增加等；此外，不同研究CPAP治疗时间不同，血压测量时间及方法不同，降压药物的影响很难排除。因此，多种因素均可掩盖CPAP在降压方面的疗效。

Barbé等[8]发现无嗜睡症状的OSAS患者CPAP治疗有降低高血压和心脑血管事件的趋势，尽管差异未达到统计学意义，但其中约36%的患者CPAP应用4h，而在CPAP依从性较好的重度OSAS患者中，高血压及心脑血管的发生率明显减低，其结果表明，依从性良好的患者可以从CPAP治疗中获益。RICCADSA研究[16]结果表明，无嗜睡症状性OSAS患者对CPAP治疗的依从性并不低于有嗜睡症状的OSAS患者，因此不必因担心无症状性OSAS患者CPAP治疗依从性差而不进行CPAP治疗。

此外，Barbe等观察CPAP治疗3个月在无嗜睡症状性OSAS患者降压方面的效果，发现患者血压无明显改善，但治疗1年后，可见血压下降，收缩压－2.21mmHg，舒张压－2.89mmHg，表明在无嗜睡症状性OSAS患者中，CPAP的降压疗效需更长期的治疗方可显现[17]，也意味着对于此类患者不应因为CPAP治疗数月血压无下降而终止，CPAP的疗效可能在坚持治疗后出现。在观察ACEI降压疗效的荟萃分析中[18]，纳入29项RCT研究例患者，显示血压下降1～5mmHg，卒中、心血管事件和病死率分别下降28%、22%和20%。随访42万例的大型前瞻性研究结果显示，血压下降3.3mmHg，相关卒中、冠心病风险下降20%、15%[19]。以上研究结果表明，从长远角度看，即使血压下降幅度较小，患者仍可从中获益。

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