症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内医治中

症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内医治中

症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内医治专家共鸣组

动脉粥样硬化性颅内外血管狭窄是致使缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的主要原因及病理改变，众多研究证实中国患者以颅内动脉狭窄为主。最近我国大样本视察研究发现颅内动脉初期狭窄≥70%是卒中复发的高危因素，而且随着合并危险因素的增多，复发风险也明显增加。

所以，目前的问题是：如何准确评估风险？如何更好的管理血压、血脂和血糖等危险因素？如何给予抗栓医治方案？支架医治和药物医治该如何选择和效果如何？为此，《中华内科杂志》编委会组织专家对症状性动脉粥样硬化性颅内血管狭窄血管内医治最新进展进行回顾，力求针对目前临床医治方面较为混乱的认识提出一些思路和建议，供国内同行参考。

美国10%缺血性卒中患者是由颅内动脉粥样硬化性疾病而至，在中国这1比例超过30%。研究显示对狭窄≥70%的患者，症状性狭窄的动脉供应区1年卒中复发率高达23%。近期一项关于中国颅内动脉狭窄或闭塞性疾病的研究（CICAS）显示中国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）患者中颅内动脉狭窄或闭塞的发生率为46.6%（其中19.6%患者合并颈动脉颅外段狭窄），研究同时显示伴随颅内动脉狭窄的患者入院时病情较重且住院时间更长，且1年卒中复发率伴随狭窄程度增加而升高（无狭窄患者为3.34%，50%——69%狭窄患者为3.82%，70%——99%狭窄患者为5.16%，完全闭塞患者为7.40%）。因此探索颅内动脉粥样硬化性狭窄的医治方法及对该人群实行有效的二级预防策略显得尤其重要。

1、药物医治

关于颅内动脉粥样硬化性狭窄的药物医治一直存在争议，WASID研究显示运用华法林及阿司匹林医治后患者狭窄血管供应区1年缺血性卒中的发生率分别为11%及12%，显示了单纯药物医治对疾病控制效果其实不理想。研究同时发现华法林医治组不良事件的发生率显著增高，即针对颅内动脉粥样硬化性狭窄患者的二级预防抗凝医治并没有优势，因此药物医治的焦点指向了抗血小板医治。

目前还没有针对颅内动脉粥样硬化性狭窄患者进行单一抗血小板药物与安慰剂、单一抗血小板药物与其他药物之间的比较研究。CAPRIE研究提示对高复发风险患者氯吡格雷优于阿司匹林，该结论可能也合适颅内动脉粥样硬化性狭窄患者。

CLAIR研究中针对单纯颅内动脉狭窄患者亚组分析发现，氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林医治显著下降了第7天微栓子的阳性率和第2天及第7天微栓子的数目，与CARESS研究结论类似。提示在大动脉狭窄出现症状的初期，联合运用抗血小板药物尽快中断微栓子的出现，可使初期再发卒中风险下降。SAMMPRIS研究也显示了积极药物医治（氯吡格雷75mg/d+阿司匹林mg/d，延续90d)的优势。

颅内动脉粥样硬化性狭窄的传统危险因素还包括：高血压、高脂血症、糖尿病等。WASID研究血压水平与卒中复发的分析结果表明，血压控制不良是卒中再发和其他主要血管事件的强预测因子，美国年缺血性卒中二级预防指南据此给出了对颅内大动脉狭窄50%~99%致使的卒中或TIA患者，血压长时间保持/90mmHg可能是公道的(Ⅱb;B)。SAMMPRIS研究的结果也为这部份患者积极降压提供了新的左证。

但是关于启动降压的时机目前尚不清楚，考虑到颅内动脉狭窄患者可能存在低血流动力学机制，启动降压的时机应较无狭窄者更晚且应逐渐安稳降压（最好在脑灌注监测条件下）。

目前尚缺少专门针对颅内动脉狭窄特点降压药物的干预研究，鉴于研究发现钙拮抗剂（CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB)不唯一延缓乃至逆转颈动脉内中膜厚度（IMT)的作用，且其作用较利尿剂或β受体阻滞剂强，CCB在延缓IMT方面的作用要优于ACEI，因此针对颅内动脉狭窄患者优先选择CCB、ARB作为降压药有一定的合理性。

SPARCL研究提示，他汀类药物医治可以显著下降卒中或TIA的复发风险，进一步分析表明，强化降脂（LDL-C较基线下落≦50%)获益更多。WASID研究中发现代谢综合征与患者主要血管事件的复发风险升高有关，但未发现其中的单一组分TU或HDL-C与主要血管事件复发风险相干。另外很多影象学随机对比研究表明他汀类药物可逆转冠状动脉和颈动脉粥样硬化，其结果外推到颅内动脉粥样硬化性狭窄患者应该是公道的。因此，应尽早启动他汀类医治将LDL-C降至1.81mmol/L或下落幅度50%。

目前尚缺少研究视察控制血糖对颅内动脉粥样硬化性狭窄患者预防卒中复发或狭窄动脉本身的疗效，研究显示糖尿病患者在初期开始控制血糖[糖化血红蛋白（HbA1C)7%或在7%左右]，大血管并发症可获益，具体血糖控制的靶目标还应综合斟酌患者整体情况决定。

本共鸣推荐意见

内科药物医治与《症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共鸣》保持一致

1、对症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者，应当在病发后尽早启动抗血小板医治，并长时间使用。可供选择的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑。

2、颅内动脉粥样硬化性狭窄患者病发初期，病情稳定者在病发1周内推荐氯吡格雷(75mg/d)+阿司匹林（75~mg/d)以减低血栓栓塞致使的初期卒中复发风险，1周后重新评估风险，决定是不是继续联合医治，联用时间不宜超过病发后3个月。单一抗血小板医治时，氯吡格雷较阿司匹林可能获益更多，二级预防不推荐使用常规抗凝医治。

3、颅内动脉粥样硬化性狭窄合并高血压的患者应积极控制血压，降压启动时机及目标值应个体化，原则为逐渐安稳降压;降压药物选择应基于充分斟酌患者全身靶器官伤害、患者耐受性等情况，可优先斟酌长效CCB、ARB等药物。

4、颅内动脉粥样硬化性狭窄患者，推荐尽早启动他汀类药物医治，将LDL-C降至1.81mmol/L或下落幅度50%。

5、颅内动脉粥样硬化性狭窄伴糖尿病的患者，血糖控制的靶目标为HbA1C7%是公道的。

6、改良生活方式，控制其他危险因素。

2、参与医治

参与医治是症状性颅内动脉粥样硬化病变的医治手段之一。但是由于目前循证医学证据不是非常充分，因此作为内科医治的补充方法之一，可以在有选择的病例中展开。

1、患者选择：症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄70%的患者病变动脉供应区1年卒中复发率高达23%，而狭窄70%的患者其同侧卒中发生率明显下降（10%)。目前尚没有资料支持非症状性颅内狭窄的患者的参与医治，因此狭窄≥70%的症状性颅内动脉狭窄的患者最可能从参与医治中获益。

2、医治时机：与症状性颈动脉狭窄患者类似，目前资料显示在符合参与医治标准且同时为本次临床事件的患者群体中，短期内再次产生缺血性血管事件的风险最高。因此在内科医治后依然有发作或侧支循环代偿很差的病例在适当时机斟酌参与医治。

球囊血管成形术（PTBA)是最早应用于医治颅内动脉粥样硬化性狭窄的参与方法，年由Sundt等首先报导。虽然初期该技术成功展开，但围手术期的发病率及病死率较高，随着装备及技术成熟改进，操作更加安全，同时围手术期双联抗血小板及血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的选择性运用下降了操作而至的血栓栓塞并发症。Maks等研究显示单纯PTBA医治围手术期卒中的发生率及病死率为5.8%，年事件发生率（同侧卒中及神经科的死亡）为3.2%，但单纯PTBA医治仍存在一定缺点，其平均术后残余狭窄率约为40%。

其次，超过20%患者造影发现可见的内膜浮动而可能需要再次支架置入或强化的围手术期抗凝医治，另外一些数据显示PTBA技术缺少可持续性，约20%患者终究需要再次医治。虽然球囊扩大支架术存在较高的围手术期并发症(0%~36%)，但术后残余狭窄率（10%)显著低于单纯球囊扩大术（40%)。SSYLVIA研究采取专门针对脑血管的支架（Neurlmk)，如仅斟酌研究中颅内狭窄部份，1年积累卒中发生率（包括围手术期事件及全年随访事件）为14%。这些数据显示了针对性选择部份患者支架较药物医治有优势。

最早研发的自膨式支架是用于医治宽颈的动脉瘤。它由镍钛合金构成，因此较球囊支架有更好的灵活性及传送性。年Wigspa支架在美国作为人道主义豁免装备用于医治药物医治无效的狭窄50%症状性颅内动脉狭窄。Wingspan支架联合了单纯球囊血管成形术及球囊支架术的优势，首先采取缓慢膨胀技术将病变处利用气囊扩大至正常血管直径的80%，以后通过0.微导丝换入支架传送系统并在病灶处将自膨式支架展开。操作后的残余狭窄约30%，要低于单纯球囊扩大成形术(约40%)，但能明显高于球囊支架术（约10%)。

但与此同时初期研究发现Wigspa支架具有较低的围手术期发病率及病死率(4.4%)。来自美国多中心登记研究一样显示了其相对低的围手术期并发症(6.1%)及很高的成功展开率（98%)。Hekes等基于43例患者6个月随访资料显示总的同侧卒中及病死率为9.3%，6个月造影随访显示相对较低的支架内再狭窄率为7.5%。但是随着近期的研究进展，Wigspa支架术后的支架内再狭窄率其实不低于PTBA或颅内动脉经皮腔内支架成形术（PTAS)。一项基于Wingspan支架医治的前瞻性研究发现68例患者3~6个月影象随访显示支架内再狭窄率为28.8%。

国内亦进行了一些关于Wingspan支架的研究，姜卫剑等研究显示针对颅内狭窄≥70%患者Wingspan支架术后1年主要终点事件发生率为7.3%(95%CI2.0~12.5)，这1比例显著低于WASID研究中同类患者1年产生同侧缺血性卒中风险的18%(95%CI13~24)。

但是最新公布SAMMPRIS研究的提早终止，显示了积极药物医治（氯吡格雷75mg+阿司匹林mg，30d，干预主要及次要危险因素）较支架（Gateway、Wingspan支架）联合积极药物医治，支架组术后30d内主要终点事件发生率较高（14.7%)，而药物医治组发生率为5.8%，支架组的终点事件明显高于此前的登记实验，且多在24h内产生，而且其面临着操作者经验不足、病例人组不当（急性期人组及未排除解剖路径不适合支架/高危的患者等）、支架医治组中相当多的患者进行了大负荷剂量氯吡格雷(mg)等诸多质疑，因此其结果需慎重对待。

另外，大剂量抗血小板药物如何转换应用于“真实”世界及其安全性需要进一步探讨。SAMMPRIS研究是不是会终止颅内动脉狭窄血管成形术成为目前争议的热门，大多数的声音认为SAMMPRIS研究是第一个但绝不是最后一个比较颅内支架和“内科医治”的随机对比实验。在毛病中学习，在实践中成熟是每个操作性医治手段的必经之路，纵观现在视为卒中二级预防“金标准”的颈动脉内膜剥离术（CEA)和争议之声渐平的颈动脉支架（CAS)的发展历程莫不如此。

最近国内缪中荣等基于中国人群的症状性大脑中动脉狭窄患者的随机对比实验显示，血管内医治联合药物医治组(PTAS+阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d3个月）与单纯药物医治组（阿司匹林mg/d+氯吡格雷75mg/d3个月）相比，虽然没有明显的优势（30d及1年终点事件发生率差异无统计学意义）但是具有一样的安全性。

本共鸣推荐意见

对症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者狭窄程度≥70%的患者，在内科标准医治无效或侧支循环代偿不完全的情况下，血管内医治可以作为内科药物医治辅助技术手段。

3、术前评估

主要斟酌患者临床状态、侧支循环、狭窄程度和医治路径等。

1、临床状态：对血管致使的严重神经功能障碍或影象学检查显示大面积梗死的患者不适合行参与医治。

2、侧支循环：充分的术前评估有助于正确选择最合适参与医治的患者并可能使其获益，血流动力学性缺血发作的病变可能是最合适参与干预的患者，而侧支循环的评估是最重要的环节，而常选用的评价手段包括全脑血管造影、MRI灌注成像(PWI)、CT灌注（CTP)、氙(Xe)-CT、单光子发射计算机断层成像术（SPECT)等。

3、狭窄程度：无创检查经颅多普勒超声（TCD)显示病变血管血流速度m/s，CT血管造影（CTA)、磁共振血管成像（MRA)显示狭窄90%，数字减影血管造影（DSA)显示狭窄≥70%的患者可能从参与联合内科医治获益。

4、医治路径及病变结构：对严重颅外段血管迂曲可能会致使手术失败或增加操作风险。病变长度2cm或病变血管原始管径2mm的病变会增加医治的风险。

5、入排标准：

适应证：

（1)症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄病发3周以上，狭窄程度≥70%，侧支循环较差且强化内科医治依然有脑缺血事件产生。

（2)动脉溶栓或机械性取栓再通后动脉残余重度狭窄病变。

（3)颅内动脉夹层，致使血流动力学梗死经抗凝医治无效者。

忌讳证：

（1)80岁高龄患者或预计生命存活2年。

（2)合并严重全身系统性病变，或患者不适合/不耐受双联抗血小板药物医治。

（3)脑梗死后遗留有血管相干严重的神经功能障碍（改进Raki量表≥3分）。

（4)2周内曾发生严重心肌梗死。

（5)靶血管直径2mm。

（6)烟雾病、动脉炎活跃期、不明缘由等非动脉粥样硬化性狭窄。

与颅外动脉相比，颅内动脉有其结构形态的特殊性：走行曲折，尤其是严重动脉粥样硬化的血管;动脉壁较薄，缺少弹性;处于蛛膜下腔的脑脊液中，周围无组织包绕和支持；发出许多穿支动脉供应脑实质深部。大多是终末动脉，侧支循环不完善。由于这些特点，使得颅内动脉狭窄的血管内医治难度增加，产生并发症的风险增高。

4、手术操作原则

1、麻醉方式的选择：根据导管室条件及医生经验颅内动脉参与医治可以选择全身麻醉或局部麻醉。

2、参与医治方法：根据医生的经验和病变的结构可以选择单纯球囊扩大术、球囊扩大支架术或自膨式支架术。

3、残余狭窄的程度：允许残余狭窄≤20%。

5、围手术期用药及其他注意事项

PTAS围手术期科学用药与良好预后密切相干，但目前无指南可循，综合此前发表的一系列登记实验结果和国内多中心经验建议以下：

1、抗血小板药物使用：术前氯吡格雷75m/d，阿司匹林~mg/d，5~7d，延续使用至术后6~9个月改成单一抗血小板药物；如急诊PTAS应于术前氯吡格雷mg、阿司匹林~mg顿服。

2、血压管理：PTAS术前血压不宜过低，术后血压不宜太高。术前收缩压≥mmHg，狭窄血管开通前（特别全麻中）应保持正常偏高血压，靶血管开通后根据具体情况保持收缩压~mmHg乃至更低水平。

3、术中运用肝素要求：建议术中根据体重延续使用肝素预防操作致使血栓形成。

6、并发症预防与处理

1、对路径较迂曲患者，如果反复尝试支架不能到位者可以适时终止手术。

2、严格丈量靶血管直径，在选择扩大球囊或球囊扩大支架时不要超过狭窄远端血管管径。

3、在穿支动脉发出较多的部位如大脑中动脉M1段和基底动脉置入支架可能会致使穿支动脉闭塞(2.5%左右）。

4、术中术后可能会支架内急性血栓形成，如产生采取对症处。

7、参与中心资质基本要求

在全国专业技术委员会出台正式准入文件之前，展开颅内动脉PTAS的参与中心应具有以下最基本条件。

1、硬件要求：（1)专门神经重症监护室（NICU)病房。能进行及时的神经功能评估和辨认并发症并进行及时有效的处理。（2)急诊头部CT。（3)清晰出现包括路途（rodmap)在内的脑血管形态特点的DSA装备及配套的导管室。

2、人员要求：（1)最少1名“有经验”的颅内动脉粥样硬化性狭窄医治的神经参与医生。（2)“有经验”定义为：此前每一年完成颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内医治最少10例，或此前最少完成过10例颅内动脉狭窄医治且每一年最少完成颅外动脉粥样硬化性狭窄血管内医治30例（能随时呈报可查的患者始师团队）。（4)所在医院或学科应具有专门的血管病医治病房或多学科合作的卒中中心。

本共鸣推荐意见

1、血管内医治症状性颅内动脉狭窄，应当严格适应证选择，术前评估包括患者临床状态、侧支循环、狭窄程度和医治路径等因素。

2、需要联合抗栓医治（包括抗血小板及抗凝）、他汀类药物、严格血压的管理及规范手术操作。

3、参与中心及医师需要具有一定的资质。

补充说明：（1)本共鸣内容用于指点临床医生实践，不具有法律束缚性质；（2)共鸣内容会根据新的临床证据随时更新；（3)写作小组人员构成涵盖神经内科学、神经外科学、神经放射学等相干领域专家。

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